English微重力下，肠道菌"改吃蛋白"了：52 名航天员的纵向血浆代谢组，读出太空飞行的代谢印记
一句话看懂：太空飞行如何改变人体代谢？一项发表于 Nature Communications 的研究，用非靶向 LC-HRMS 代谢组追踪了 52 名航天员、488 份血浆样本（飞行前 154 份、飞行中 233 份、飞行后 101 份），覆盖 2006–2018 年间 2–9 个月的国际空间站（ISS）任务。结果发现：约 40 种循环化合物随飞行改变，且变化在发射后不久即出现、着陆后数天内回落。最鲜明的信号是一组"肠道菌蛋白发酵"标志物——p-甲酚硫酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、4-乙基酚硫酸盐等在飞行期间集体升高，提示微重力下肠道转运时间延长，让肠道菌从发酵膳食纤维"切换"到发酵蛋白。这不是饮食变化的副产物（饮食相关特征仅占改变的 27.5%），而更像是一次由微重力驱动的肠道微生态与宿主共代谢重编程。
一、从"宇宙肠道"说起：微重力为什么盯上了消化系统
人类进入太空已六十余年，但真正被系统研究的，多是骨骼、肌肉、免疫等"硬指标"。而消化系统——尤其是肠道菌与宿主之间的共代谢——长期是个盲区。
微重力会对胃肠道产生一系列连锁影响：缺乏重力对肠道的机械压力，可能延长肠道转运时间；密闭环境下的饮食选择与进餐节律被打乱；再加上应激、活动量变化，肠道微生态的工作方式很可能被改写。而肠道菌一旦"改行"，它的代谢产物就会进入血液循环，反过来影响宿主的健康——这正是这项研究想搞清楚的事。
需要强调的是，肠道菌的"蛋白发酵"不是无关紧要的小事。当可发酵的膳食纤维（碳水化合物）被消耗殆尽，菌群会转而发酵蛋白与氨基酸。这条通路在产生能量的同时，会伴随氨（ammonia）和硫化氢（hydrogen sulfide） 这类潜在有害产物，其下游代谢物也与炎症、肾功能受损人群的疾病风险甚至神经行为改变相关联。因此，能不能在太空里"读"出这条通路的动静，直接关系到航天员的长期健康。
二、研究设计：488 份血浆、52 名航天员、飞行前中后纵向追踪
这项研究的样本量在航天代谢组学里相当罕见。团队汇总了三项既有航天研究（Nutritional Status Assessment、Biochemical Profile 与 ProK 试验）的样本，共纳入 52 名航天员（11 名女性、41 名男性，平均年龄 48 ± 5.4 岁），采集 488 份血浆：
- 飞行前 154 份； - 飞行中 233 份（按 0–50 天、50–100 天、100–150 天、>150 天分段）； - 飞行后 101 份（按着陆后 <10 天、≥10 天分段）。
▲ 图1 研究设计。展示 52 名航天员在太空飞行前、中、后不同时间点的采血安排。黑点代表所有生物学重复的采样时间点，紫色线段代表飞行持续时间。
所有样本用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）非靶向代谢组流程分析，正负离子模式分别得到 1390 与 809 个分子特征，剔除不同采血管带来的伪影后保留 1320 与 746 个特征（约相当于 343 与 182 个化合物）。统计上采用稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA） 加线性混合模型（LMM） 双管齐下：一个包含 81 个特征的 3 分类 sPLS-DA 模型，能把 488 份样本中 233 份"飞行中"样本判对，错误率仅 2.6%（飞行前地球样本错误率 7.1%，可能与太空模拟训练期和地面饮食波动有关）；LMM 则筛出 96 个在发射后至少两个时间段显著变化的特征。两者合计选出 141 个特征，再做信号线性度质检（剔除 72 个无单调剂量响应的特征），最终锁定 69 个特征、对应约 40 个化合物。
一个关键的"阴性发现"同样重要：代谢物变化只与发射和着陆这两个事件绑定，在太空中并未随驻留时间单调漂移。换句话说，身体是"一进太空就切换、一落地就切回"，而不是"越待越糟"。
三、核心发现：飞行期间"蛋白发酵"的代谢签名集体升高
在所有 40 个变化的化合物里，最一致、最醒目的是一组微生物蛋白水解（proteolysis）标志物——它们在飞行期间血浆浓度升高：
- p-甲酚硫酸盐（p-cresol sulfate）； - 苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine）； - 4-乙基酚硫酸盐（4-ethylphenol sulfate）； - 以及虽未被统计模型直接选中、但从预处理数据推算出来、且彼此正相关的 3-吲哚酚硫酸盐（3-indoxyl sulfate） 和 苯酚硫酸盐（phenol sulfate）。
这些分子有一个共同的身世：它们是宿主-微生物共代谢物——肠道细菌在大肠里发酵蛋白，生成酚类/吲哚类前体，被吸收进入肝循环后，再在肝脏完成硫酸化（Ⅱ 相代谢）修饰，最终以"硫酸盐"形式出现在血浆里。研究还发现它们的上游前体——酪氨酸（tyrosine）在飞行期间反而下降，与下游产物升高形成了逻辑闭环（原料被消耗、产物被堆积）。
▲ 图2 航天员体内受影响的蛋白水解代谢物。A 微生物蛋白水解代谢物的代谢通路（肠道菌发酵蛋白→酚/吲哚类前体→肝脏硫酸化→血浆硫酸盐）。B 箱线图展示蛋白水解代谢物及微生物生物素合成前体庚二酸在飞行前（n=154）、飞行中（0–50 天 n=98；50–100 天 n=47；100–150 天 n=54；>150 天 n=34）与飞行后（<10 天 n=49；≥10 天 n=52）的相对量。红色箭头表示相对飞行前显著（q < 0.05）及其变化方向。中心线为中位数，箱体上下界为上下四分位数，须为 1.5 倍四分位距（不超过最小/最大值），散点为全部数据点。
值得一提的还有庚二酸（pimelic acid） 的升高。庚二酸此前就与肠道转运时间相关，可能源自肠道菌的生物素（biotin）合成通路。它升高有两种解释：要么它本身就是"转运变慢"的又一微生物标志，要么只是"产庚二酸/生物素的细菌在肠腔里待得更久"的伴随现象——无论哪种，都指向同一件事：肠道内容物的通过变慢了。
这些发现并非孤证。上述五个蛋白发酵代谢物中，有 3 个也出现在 NASA 双胞胎研究（NASA Twins Study）里 245 个差异代谢物之列，两项独立研究在方向上互相印证。
四、机制解释：为什么是"肠道菌改吃蛋白"
团队给出的解释链条清晰而有说服力：
微重力 → 肠道转运时间延长
。缺乏重力对肠道的压力，加上航天员中常见的便秘问题，使内容物在肠道停留更久。文献反复证实，转运时间与蛋白发酵代谢物高度相关，而作者团队此前也记录过这种强关联。 纤维耗尽 → 菌群改烧蛋白
。当作为菌群"主食"的膳食纤维与碳水化合物被耗尽，肠道菌为了维持产能与生长，转入发酵蛋白（氨基酸） 模式，于是产生本研究观察到的那组特征性代谢物。 微生态佐证
：一项小鼠太空实验（37 天）与航天员 6 个月任务的微生物组研究都发现，厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroides）比值升高——这一比值通常与转运时间变慢相伴；同时肠道菌 α 多样性与转运时间正相关。多条证据共同指向"太空飞行普遍延长胃肠道转运时间"这一共同机制。
换成大白话：不是航天员吃错了，而是微重力让"肠道的节奏"变慢了，菌群被迫改吃蛋白，代谢产物随之改变。
五、尿酸下降与体液重分布：另一个被改写的代谢轴
除了肠道菌这条主线，研究还捕捉到若干内源性代谢的改变，其中最有代表性的是尿酸（uric acid）：飞行期间血浆尿酸下降约 10%，着陆后 10 天及以后回落到基线或更高。
团队对尿酸下降给出了几种可能的解释：膳食嘌呤摄入减少、肠道菌对氨基酸的发酵增强、肾脏或肠道尿酸排泄增加，或体液分布改变。他们更倾向于后者——证据是发射后不久到着陆后不久，血浆容量下降而全身总水量被保留（与既往关于体液重分布的研究一致）。此外，氨基酸代谢的一些变化也在早前 NMR 研究中被观察到，只是那次的结果带有性别特异性，而本次分析未见到明显的性别差异。
六、饮食印记：咖啡与鱼，被"太空食堂"改写的暴露组
约 27.5% 的变化特征与食物摄入相关——也就是说，饮食确实留下了痕迹，但它只是"配角"，不足以解释蛋白发酵这条主线。
- 咖啡因与副黄嘌呤（paraxanthine）在飞行期间下降：提示航天员咖啡因摄入变少了。可能是因为咖啡喝得少，也可能是 ISS 上更多使用速溶咖啡（咖啡因含量通常低于现磨）。作者特意说明：他们不认为咖啡因下降与"转运时间延长"相关——咖啡对肠道蠕动的作用本身存在争议。 - 鱼类摄入标志物 CMPF 及多种高不饱和溶血磷脂酰胆碱（lyso-PC）下降：这些化合物通常在做鱼油/多脂鱼摄入后升高，下降很可能反映飞行期间鱼类产品的使用发生变化。有意思的是，CMPF 是本研究观察到的唯一性别特异代谢物——只在女性中显著。 - 一组中链酰基肉碱（medium-chain acylcarnitines）下降：提示脂肪酸暴露或能量代谢的细微变化。
七、对健康意味着什么：从氨/硫化氢到长期任务的对策
这条"蛋白发酵"通路之所以值得警惕，是因为它伴随着潜在有害的副产物：
- 肠道蛋白发酵会产生氨和硫化氢，两者本身即具潜在毒性； - 苯乙酰谷氨酰胺近期被证明直接参与细胞衰老，并可能与线粒体功能障碍和 DNA 损伤相关； - 4-乙基酚硫酸盐、p-甲酚硫酸盐、吲哚酚硫酸盐在小鼠中可改变脑活动与焦虑行为；而在人类中，吲哚酚硫酸盐与 p-甲酚硫酸盐与肾功能受损人群更高的疾病风险相关。
因此，作者把"微生物蛋白发酵"视为潜在的健康隐患，尤其是对未来长期、远距离载人任务（如火星任务）而言。研究给出的对策也相当务实：在 ISS 增加"慢发酵碳水化合物"（即膳食纤维）的供给与摄入，以抑制蛋白发酵——用可发酵纤维"喂饱"肠道菌，让它们不必改吃蛋白，从而维护航天员的胃肠道健康。
八、这项工作的方法学启示与边界
方法学上，这项研究展示了纵向代谢组学在极端环境人体研究中的威力：不是横断面"前后对比"，而是飞行前、中（多分段）、后（多分段）的连续采样，才能区分"随驻留时间累积"与"随发射/着陆事件切换"这两类截然不同的效应类型。结果清楚地显示是后者——这是一条仅靠前后两点采样无法得到的结论。
对组学检测的启示同样明显：代谢物的变化需要可靠的注释与线性度质检（本文剔除了 72 个无单调剂量响应的特征），而饮食等暴露因素必须被纳入解释框架，"能测到变化"和"知道变化来自哪里"是两回事。
它的边界也很诚实：样本来自 2006–2018 年间的既有研究，采样点、采样管、任务时长不完全一致（团队已用质控与线性度分析加以校正）；体液重分布、饮食摄入等仅能间接推断，无法完全解耦；"转运时间延长"这一核心机制也主要是基于代谢物关联与既往文献的合理推断，而非直接的肠道转运测定。下一步，若能在太空中同步采集粪便/肠道微生物组与转运时间数据，这条"微重力→转运变慢→菌群改发酵→代谢物入血"的因果链将被钉得更牢。
术语速查
- 非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）：不预设目标，尽可能全面地捕捉样本中的小分子，再回头做统计与结构鉴定，适合探索性研究。 - LC-HRMS：液相色谱-高分辨质谱，代谢组学的主流平台，靠精确质量与色谱保留时间识别与定量代谢物。 - sPLS-DA：稀疏偏最小二乘判别分析，一种能同时做降维与分类、并筛选关键变量的多元统计方法。 - LMM（线性混合模型）：适合纵向/重复测量数据的统计模型，能处理个体内的相关性。 - 蛋白发酵（proteolytic fermentation）：肠道菌在可发酵纤维不足时，转而发酵蛋白/氨基酸的代谢方式，伴随氨、硫化氢等潜在有害产物。 - p-甲酚硫酸盐 / 苯乙酰谷氨酰胺 / 4-乙基酚硫酸盐：典型的肠道菌-宿主共代谢物，反映蛋白发酵水平，经肝脏硫酸化后进入血浆。 - 3-吲哚酚硫酸盐（indoxyl sulfate）：色氨酸经肠道菌代谢、肝脏硫酸化的产物，与肾功能受损人群的疾病风险相关。 - CMPF：3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid，鱼类摄入的生物标志物。 - 庚二酸（pimelic acid）：与肠道转运时间和微生物生物素合成相关的代谢物。 - 肠道转运时间（intestinal transit time）：食物/内容物通过胃肠道的时长；延长会改变菌群的底物可用性与发酵模式。 - 暴露组（exposome）：个体一生所接触的全部环境暴露（含饮食）的总和，代谢组是其重要反映窗口。
本文依据：La Barbera G., Stanstrup J., Zwart S.R., Smith S.M., Roager H.M. & Dragsted L.O. Longitudinal metabolomics profiles reveal increased gut microbial protein fermentation during Spaceflight. Nature Communications (2026) 17:8384. DOI: 10.1038/s41467-026-74979-w。
