English癌症恶病质 wasting 的“幕后推手”找到了？Nature Metabolism：一碳代谢是跨组织代谢重编程的核心
一句话结论
2026年1月，Nature Metabolism 发表 Resource 研究：Morigny、Rohm 等人用 C26 小鼠癌症恶病质模型，对血浆、肝脏、脂肪、心肌、骨骼肌等 8 种组织做代谢组 + 转录组 + 13C6-葡萄糖示踪，发现“一碳代谢（one-carbon metabolism）”在所有宿主组织中同步激活，是连接炎症、葡萄糖高代谢和肌肉萎缩的跨组织机制；该现象在 Panc02、8025、ApcMin、LLC、KPP 和 C26 共 6 个独立小鼠模型以及人源化 SW480 模型/临床肌少症患者中均得到验证。
什么是癌症恶病质？为什么难治？
癌症恶病质（cancer cachexia）是肿瘤患者最常见的消耗综合征，表现为非自愿体重下降、肌肉流失、功能衰退，是肿瘤高死亡率的重要原因之一。它的难点在于：
- 不是单纯吃不够：常规营养支持无法逆转； - 多器官协同失调：肿瘤、肝脏、肌肉、脂肪、心脏都会参与代谢重编程； - 缺乏统一机制：过去大多只研究单一组织或单一模型，缺少“全景图”。
这项工作的目标就是画出这张全景图。
实验设计：8 个组织、3 个阶段、多组学整合
研究使用 C26 结肠腺癌小鼠模型，设置 4 组：
- Ctrl：健康对照（PBS） - Non-cax：带瘤但不出现恶病质 - Pre-cax：恶病质前期（体重开始下降前） - Cax：典型恶病质（体重下降约 10%）
在注射 13C6-葡萄糖 1 小时后，取 8 种组织/体液：
- 血浆、肝脏、心脏 - eWAT（附睾脂肪）、iWAT（腹股沟脂肪） - GC 腓肠肌、比目鱼肌 - 肿瘤
技术栈：
- 非靶向极性代谢组学（LC-MS） - RNA 测序 - 13C6-葡萄糖稳定同位素示踪 - 数据可通过 WebApp 查询：https://m3cav.metabolomics.fgu.cas.cz/
图1说明：a）实验设计示意图；b）小鼠体重变化曲线；c）肿瘤重量；d）各组织检测到的代谢物数量；e-l）主成分分析显示不同组织的代谢组随恶病质进展逐渐偏移；m）各组织代谢物显著变化的统计；n）肿瘤/对照 log2FC 热图。
发现一：恶病质不是单器官问题，而是多组织“协同应答”
研究者先把每个组织的代谢物按 Ctrl → Pre-cax → Cax 的假时间排序，聚成 8 类动态模式。结果：
- 最大的一类是 晚期向 Cax 状态上升 的代谢物，主要包括氨基酸类似物、核苷、有机杂环化合物； - 另一类是 晚期下降 的代谢物，主要与能量稳态有关（苹果酸、ATP、磷酸肌酸），提示能量亏空。
关键发现：所有宿主组织对恶病质的贡献程度相似，而肿瘤本身有更独特的代谢特征。这说明恶病质是全身多组织协同失调，而不是某一器官单独“坏掉”。
图2说明：a）桑基图显示各组织代谢物对 8 个动态聚类的贡献；b、c）Cluster 1 和 Cluster 5 的代表性代谢物；d、e）Cax vs Ctrl/Non-cax 下调/上调的 KEGG 通路气泡图；f、g）显著变化的代谢物热图，其中“氨基酸及类似物”是受影响最大的类别。
发现二：一碳代谢通路在所有宿主组织中同步上调
通路分析把研究者引向了一个核心通路：一碳代谢（one-carbon metabolism）。
在恶病质状态下：
- 底物被大量消耗：循环中的甘氨酸、丝氨酸（一碳单元供体）显著下降； - 产物堆积：肌氨酸（sarcosine）、二甲基甘氨酸（dimethylglycine）、1-甲基烟酰胺（MNAM）、胸苷（thymidine）、三甲基/二甲基赖氨酸等甲基化产物在血浆、肝脏、脂肪、肌肉、心脏中普遍升高。
也就是说，恶病质小鼠体内一碳代谢从“底物→产物”的通量明显增强，而且这是跨组织保守的。
图3说明：a）一碳代谢通路概览（甲硫氨酸循环 + 叶酸循环 + 多胺代谢 + 谷胱甘肽合成）；b）检测的 20 种一碳代谢相关底物/产物编号；c-g）血浆、肝脏、脂肪、心脏、骨骼肌中这 20 种代谢物的相对水平。
发现三：多组学整合锁定关键节点——IL6 是上游调控者
把代谢组与转录组整合后，研究者发现：
- 共同改变的通路包括 甲硫氨酸/叶酸循环、甲基转移酶、谷胱甘肽代谢、尿素/多胺循环； - 上游调控因子分析把 LPS / 炎症 排在第一位； - 在 C26 模型中已知的促恶病质因子 IL6 能显著调控这些关键节点： - 肝脏 Nnmt 被 IL6 中和抗体抑制 77%，被肿瘤细胞 IL6 敲除抑制 89%； - 一碳代谢产物（如 MNAM、胸苷、二甲基/三甲基赖氨酸）在 IL6 敲除后几乎不再富集。
这提示：肿瘤分泌的 IL6 等炎症信号，驱动宿主组织一碳代谢重编程。
图4说明：a）Cax vs Ctrl 各组织共同改变的 top 通路；b）转录组+代谢组共同改变的通路；c-f）甲硫氨酸循环、甲基转移酶、谷胱甘肽代谢、尿素/多胺循环相关基因表达热图；g）上游调控因子；h-k）IL6 敲除或 IL6 中和抗体对关键酶基因和一碳代谢产物的影响。
发现四：甲硫氨酸过激活足以诱发肌管萎缩和代谢功能障碍
为了功能验证，研究者在 C2C12 肌管中加入不同浓度 L-甲硫氨酸：
- 0 μM、20 μM、100 μM 处理 48 小时； - 结果：L-甲硫氨酸剂量依赖性地诱导肌管萎缩（肌管直径减小）； - 同时葡萄糖消耗增加、培养基 pH 下降，提示代谢亢进； - 13C6-葡萄糖示踪显示，甲硫氨酸处理后肌管中 TCA 循环代谢物标记增强，说明葡萄糖通量被重定向到能量生成。
这意味着：单纯过度激活一碳代谢入口（甲硫氨酸）就能复制出恶病质的两个核心表型——肌肉萎缩 + 葡萄糖高代谢。
图5说明：a）不同浓度 L-甲硫氨酸处理后一碳代谢相关代谢物水平；b）肌管形态代表图；c）肌管直径定量；d）培养基葡萄糖；e）培养基 pH；f）13C6-葡萄糖示踪实验设计；g-p）TCA 循环代谢物的同位素标记结果。
发现五：肌肉葡萄糖通量被“重写”
在体内，研究者用 13C6-葡萄糖示踪观察 C26 小鼠骨骼肌和心肌：
- 总 TCA 代谢物水平下降或不变（能量亏空）； - 但 标记的 TCA 代谢物比例升高，尤其高标记同位素体（M+4 及以上）增加； - 这一现象在 GC 肌、比目鱼肌、心脏中均存在。
结论：恶病质肌肉的葡萄糖不是没被利用，而是被 更快地“烧掉”进入 TCA 循环，呈现高代谢状态。这与临床上恶病质患者静息能量消耗升高的现象一致。
图6说明：a-x）13C6-葡萄糖在 GC 肌、比目鱼肌、心脏中的同位素标记模式；Cax 组显示 TCA 循环代谢物标记增强，提示葡萄糖通量增加。
发现六：跨 6 个独立小鼠模型验证——一碳代谢是保守 hallmark
研究者还检测了另外 5 种小鼠模型：
- Panc02：胰腺导管腺癌，轻度恶病质 - 8025：胰腺导管腺癌，轻度和重度恶病质 - ApcMin：遗传性肠道息肉模型 - LLC：Lewis 肺癌 - KPP：Kras 诱导胰腺癌
结果：所有模型中，一碳代谢相关酶基因和代谢物在肝脏、肌肉、脂肪等组织中都呈现一致上调，且与恶病质严重程度相关。这说明一碳代谢激活不是 C26 模型特有，而是癌症恶病质的共性特征。
图7说明：a）跨模型实验设计；b、c）一碳代谢关键酶基因在肝脏、肌肉中的表达；d-g）血浆、肝脏、肌肉、脂肪中一碳代谢相关代谢物水平；h-o）Panc02 和 8025 模型 GC 肌中 13C6-葡萄糖 TCA 标记结果。
发现七：人源化模型 + 临床患者数据支持转化价值
最后两步验证把结论推向临床：
临床患者
：有肌少症的癌症患者，肝脏和骨骼肌中 NNMT 等一碳代谢关键酶表达升高； 人源化 SW480 结肠癌模型
：小鼠携带人类结肠癌细胞后，出现典型恶病质，且所有组织中一碳代谢代谢物和基因表达显著上调；13C6-葡萄糖示踪再次显示肌肉 TCA 循环标记增强。
图8说明：a、b）癌症患者肝脏和骨骼肌中一碳代谢相关基因表达（有/无肌少症）；c）SW480 人源化模型实验设计；d-i）SW480 模型中一碳代谢基因和代谢物水平；j-t）SW480 模型骨骼肌和心肌中 13C6-葡萄糖 TCA 标记结果。
研究局限与启示
局限：
- 仅使用雄性小鼠； - 各模型的采食状态、喂养条件不完全一致； - 一碳代谢激活是“因”还是“果”仍需更多功能实验。
对我们的启发：
多组织 + 多组学是发现“系统性代谢病”机制的关键
：只看血浆或只看肌肉，会错过跨组织协同。 一碳代谢可能成为干预靶点
：甲硫氨酸、SAM、叶酸、多胺等节点已有药物或饮食干预基础；但也要注意，靶向一碳代谢的化疗药（如甲氨蝶呤）本身可能加重恶病质。 代谢组客户沟通可借鉴
：对于肿瘤/恶病质相关项目，报告里可以重点关注一碳代谢相关代谢物（甘氨酸、丝氨酸、肌氨酸、SAM/SAH、胸苷、谷胱甘肽等）的变化趋势。
一句话总结
这项研究用“多组织代谢组 + 转录组 + 同位素示踪”证明：一碳代谢是癌症恶病质中连接肿瘤-宿主互作、炎症、肌肉萎缩和葡萄糖高代谢的核心通路，并在 6 个小鼠模型和人源/临床样本中得到验证。
