EnglishCBL0137：阻断 DNA 损伤修复，让 NK/T 细胞淋巴瘤对顺铂更敏感
郑州大学第一附属医院肿瘤科团队最新研究显示：二代 curaxin 小分子药物 CBL0137 可通过抑制 FACT 复合物，干扰 DNA 损伤修复通路，在体外和体内均显著抑制 NK/T 细胞淋巴瘤（NKTCL）生长；与顺铂或 PD-1 抗体联用可产生协同抗肿瘤效应，为复发/难治性 NKTCL 提供了新的联合治疗思路。
01 NKTCL：亚洲高发的难治性淋巴瘤
NK/T 细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种起源于自然杀伤细胞或 T 细胞的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与 EB 病毒感染密切相关。该病在亚洲和拉丁美洲发病率较高，且男性患者明显多于女性。我国是 NKTCL 高发地区之一，患者中位发病年龄较轻，晚期病例比例不低。
临床上，早期 NKTCL 对单纯放疗反应较好，但晚期患者往往需要放化疗联合。然而，由于 NKTCL 细胞高表达 P-糖蛋白，对蒽环类药物（如 CHOP 方案）天然耐药；虽然 L-天冬酰胺酶为基础的方案（如 SMILE、P-GEMOX）改善了预后，但复发/难治患者的疗效仍不理想，5 年总体生存率显著低于其他常见淋巴瘤。因此，寻找新的治疗靶点和联合策略是临床亟需解决的问题。
CBL0137 是二代 curaxin 类小分子抗肿瘤药，通过靶向 FACT（FAcilitates Chromatin Transcription）复合物、抑制 NF-κB 信号并激活 P53 信号发挥抗肿瘤作用。此前已在肺癌、卵巢癌、白血病、B 细胞淋巴瘤等多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。本研究由郑州大学第一附属医院肿瘤科团队完成，系统评估了 CBL0137 在 NKTCL 中的作用及机制。
02 体外实验：CBL0137 抑制增殖、阻滞周期并诱导凋亡
研究团队选取了 RMA、SNT16 和 NKYS 三种 NKTCL 细胞系，用不同浓度 CBL0137 处理后进行 CCK-8 细胞活力、细胞周期和凋亡检测。
细胞活力显著下降。CCK-8 结果显示，CBL0137 处理后三种细胞系的活力均呈时间和剂量依赖性下降。处理 24 小时后，RMA、SNT16 和 NKYS 细胞的 IC50 分别为 0.71 μM、0.49 μM 和 0.50 μM，提示不同细胞系对 CBL0137 的敏感性存在差异，但总体均处于亚微摩尔水平，说明药物对 NKTCL 细胞具有较强的直接杀伤能力。
细胞周期阻滞在 G0/G1 期。流式细胞术分析显示，CBL0137 处理后 S 期细胞比例显著减少，G0/G1 期细胞比例剂量依赖性升高。细胞周期从 G1 期进入 S 期需要完成 DNA 复制准备；G0/G1 期阻滞意味着细胞被“卡”在 DNA 复制前，无法继续分裂增殖。
凋亡比例显著升高。Annexin V-FITC/PI 双染结果显示，早、晚期凋亡细胞比例均随 CBL0137 浓度升高而增加。这说明 CBL0137 不仅能抑制 NKTCL 细胞增殖，还能直接诱导其进入程序性死亡。
▲ 图1 CBL0137 在体外抑制 NKTCL 细胞增殖、阻滞细胞周期并诱导凋亡。（a）CCK-8 检测三种细胞系活力；（b）流式细胞术检测细胞周期；（c）Annexin V-FITC/PI 检测细胞凋亡。
03 关键机制：RNA-seq 揭示 CBL0137 干扰 DNA 损伤修复
为探究 CBL0137 的抗肿瘤机制，研究团队对 CBL0137 处理后的 NKYS 细胞进行了 RNA 测序（RNA-seq）。
大量差异表达基因富集于染色质与 DNA 修复相关通路。在 27,959 个分析基因中，共鉴定出 5,624 个差异表达基因（DEGs），占分析基因总数的约 20.1%，其中 3,253 个上调、2,371 个下调。GO 富集分析显示，差异基因显著富集于染色质结构组分、单链 DNA 解旋酶活性、单链 DNA 结合、核小体组装等条目。Reactome 通路富集分析进一步发现，DNA 修复相关通路显著下调。
FACT 复合物是核心靶点。FACT 由 SPT16 和 SSRP1 两个亚基组成，是一种组蛋白伴侣复合物，参与 DNA 复制、转录和修复过程中的核小体解组装与重新组装。肿瘤细胞中 FACT 通常高表达，与细胞增殖和恶性表型密切相关。CBL0137 抑制 FACT 后，染色质结构稳定性受损，DNA 复制与修复过程受阻。
蛋白水平验证 DNA 损伤累积。Western blot 结果显示，CBL0137 处理后 NKYS 细胞中 DNA 损伤应答关键蛋白 p-CHK1 表达下调，而 DNA 双链断裂标志物 γH2AX 表达上调。p-CHK1 下调说明细胞感知和应答 DNA 损伤的能力下降，γH2AX 上调则说明 DNA 双链断裂累积。两者共同指向一个结论：CBL0137 通过抑制 DNA 损伤修复，导致 DNA 损伤持续累积，从而促进肿瘤细胞死亡。
▲ 图2 CBL0137 通过干扰 DNA 损伤修复发挥抗肿瘤作用。（a）差异表达基因统计；（b）GO 富集分析；（c）Reactome DNA 修复通路分析；（d）DNA 损伤修复相关蛋白 Western blot 结果。
04 小鼠模型验证 CBL0137 的体内抗肿瘤活性
研究进一步在 C57BL6/J 小鼠皮下移植 RMA 细胞建立荷瘤模型，待肿瘤可触及后给予 CBL0137（15 mg/kg，腹腔注射，每日一次），对照组给予等体积溶剂。
结果显示，与溶剂对照组相比，CBL0137 治疗组肿瘤体积和重量均显著降低，且小鼠体重变化不明显，提示该剂量下药物耐受性较好。组织学分析显示，CBL0137 组肿瘤组织坏死比例增加，增殖标志物 Ki-67 阳性细胞比例显著下降，DNA 双链断裂标志物 γH2AX 表达升高。这些结果与体外实验高度一致，证实 CBL0137 在体内同样通过诱导 DNA 损伤、抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用。
▲ 图3 CBL0137 在小鼠模型中抑制 NKTCL 肿瘤生长。（a）动物实验流程；（b）代表性肿瘤照片；（c-d）肿瘤重量与体积定量；（e）肿瘤组织 HE 和 IHC 染色结果。
05 联合治疗：CBL0137 与 PD-1 抗体或顺铂协同增效
5.1 CBL0137 联合 PD-1 抗体
免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得突破，但单药持续应答率有限。CBL0137 可通过诱导 Z-DNA 形成、激活 ZBP1 依赖的坏死性凋亡等机制增强肿瘤免疫原性，理论上与 PD-1 抗体存在协同基础。
研究团队将 CBL0137 与抗 PD-1 抗体联合用于 RMA 荷瘤小鼠。结果显示，联合组肿瘤抑制效果优于任一单药组；心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的 HE 染色未见明显毒性，提示联合方案安全性良好。
▲ 图4 CBL0137 联合 PD-1 抗体协同抑制 NKTCL 生长。（a）分组给药方案；（b）实验终点肿瘤照片；（c-d）肿瘤重量与体积定量；（e）主要脏器 HE 染色。
5.2 CBL0137 联合顺铂
顺铂通过诱导 DNA 损伤发挥抗肿瘤作用，而肿瘤细胞常通过增强 DNA 修复产生耐药。由于 CBL0137 可抑制 DNA 损伤修复，理论上与顺铂具有协同增效潜力——顺铂“制造”DNA 损伤，CBL0137“阻止”损伤修复，二者形成“攻守配合”。
研究将荷瘤小鼠分为溶剂对照组、CBL0137 单药组、顺铂单药组以及 CBL0137+顺铂联合组。结果显示，联合组肿瘤体积和重量下降最为显著，肿瘤组织坏死比例最高，Ki-67 阳性细胞比例最低。这一结果直接证明：CBL0137 能够增强 NKTCL 对顺铂的敏感性，为克服顺铂耐药提供了新策略。
▲ 图5 CBL0137 联合顺铂在体内产生最强抗肿瘤效应。（a）分组给药方案；（b）实验终点肿瘤照片；（c-d）肿瘤重量与体积定量；（e）肿瘤组织 HE 和 IHC 染色。
06 机制总结与临床意义
综合体外与体内实验，本研究勾勒出 CBL0137 抗 NKTCL 的核心机制：
- 直接抗肿瘤：抑制 FACT 复合物，干扰染色质动态调控； - 阻断 DNA 损伤修复：下调 DNA 修复通路，导致 γH2AX 累积、p-CHK1 下调； - 协同化疗：与顺铂联用可增强 DNA 损伤药物的细胞毒作用； - 协同免疫：与 PD-1 抗体联用可增强抗肿瘤免疫反应。
对于复发/难治性 NKTCL 患者，现有治疗方案疗效有限。CBL0137 作为一种已进入 I 期临床试验、安全性良好的小分子药物，其与顺铂或免疫检查点抑制剂的联合应用，有望成为改善这部分患者预后的新方向。
07 研究方法要点
- 细胞系：RMA、SNT16、NKYS NKTCL 细胞系 - 体外实验：CCK-8 细胞活力、流式细胞周期、Annexin V-FITC/PI 凋亡检测 - 转录组测序：NKYS 细胞 CBL0137 处理后 RNA-seq，Illumina NovaSeq 6000 平台 - 蛋白验证：Western blot 检测 p-CHK1、γH2AX 等蛋白 - 动物实验：C57BL6/J 小鼠 RMA 皮下移植瘤模型，分组给药并监测肿瘤体积、体重及主要脏器毒性 - 统计分析：GraphPad Prism 9.5
08 研究局限与未来方向
本研究为临床前研究，主要结论来自细胞系和小鼠模型，尚未在人体 NKTCL 患者中得到验证。此外，CBL0137 与 PD-1 抗体联合虽显示出协同趋势，但总体效果仍有提升空间，提示可能受到肿瘤微环境、免疫细胞浸润等多种因素影响。
未来研究可围绕以下方向展开：一是开展 CBL0137 治疗 NKTCL 的临床试验，明确安全性和有效性；二是探索 CBL0137 与传统化疗、免疫治疗的最佳联合方案与给药顺序；三是利用多组学技术进一步解析 CBL0137 调控肿瘤免疫微环境的分子机制。
结语
这项来自郑州大学第一附属医院的研究，从细胞、分子和动物模型三个层面系统阐明了 CBL0137 在 NK/T 细胞淋巴瘤中的作用机制，并验证了其与顺铂、PD-1 抗体联合治疗的协同潜力。作为 FACT 复合物抑制剂，CBL0137 通过“阻断 DNA 损伤修复”这一关键机制，为难治性 NKTCL 的精准治疗提供了新的候选策略，值得后续临床转化研究进一步验证。
原文信息
Gu H, Qian S, Zhang Y, Zhang M, Chen Q, Zhang X. The small molecule drug CBL0137 interferes with DNA damage repair and enhances the sensitivity of NK/T-Cell lymphoma to cisplatin. *Cancer Biology & Therapy*. 2025;26(1):2511301. DOI: 10.1080/15384047.2025.2511301
