English文献解读|Circ Res（18）：心力衰竭发生前20年代谢组学特征及变化
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论文ID
原名：Metabolomic Profiles and Changes During the 20 Years Preceding Heart Failure
译名：心力衰竭发生前20年代谢组学特征及变化
期刊：Circulation Research
影响因子：18
发表时间：2026.07.24
DOI号：10.1161/CIRCRESAHA.126.328542
背 景
心力衰竭（HF）是一种危及生命的综合征，也是心血管疾病的终末期表现，是全球重要的公共卫生问题。随着人口老龄化和代谢危险因素负担的加重，HF的患病率正在迅速上升。虽然指南指导的治疗取得了显著进展，但HF的发病率和死亡率仍然很高。HF的异质性，以及对其潜在病理生理机制认识的不足，阻碍了有效治疗策略的开发，并导致不同患者群体对治疗的反应存在差异。纵向代谢组学研究能够加深对HF进展的理解，并实现精准预防。本研究旨在通过纵向代谢组学分析，鉴定与HF风险相关的血清代谢物，描绘其动态变化轨迹，并探索不同代谢紊乱人群的代谢物谱。
实验设计
结 果
01
纵向队列研究参与者的特征和血清代谢组学特征
本研究人群来自中国心血管疾病研究（CMCS），这是一项全国性的、多中心的前瞻性队列研究。简而言之，21953名来自原CMCS中8个省份的中国参与者，既往无心血管疾病史，其中16811名参与者于1992年和1993年入组，3129名参与者于1996年和1999年入组，2013名参与者于2004年入组。
CMCS北大子队列最初于1992年（第一波）招募了1982名年龄在35至64岁之间、既往无心血管疾病史的参与者。这些参与者分别于2002年（第二波）、2007年（第三波）、2012年（第四波）以及2020年至2023年（第五波）接受复查。在每次复查期间（第二波至第五波），研究人员通过面对面访谈和标准化健康检查收集了参与者的社会人口学和生活方式特征、既往病史、人体测量数据以及静脉血样本。对于发现队列，符合以下条件的参与者将纳入研究：（1）至少参加过一次随访（第二波至第五波）并采集了血样；（2）在首次采集血样时未患有HF。总共有 4774 个血清样本可用于代谢组学测量，这些样本是从 1728 名参与者中收集的，他们在第一次采血时没有 HF。在1996年和1999年（第一波）从原始CMCS招募的3129名参与者中，有194名来自北京社区且无HF的个体完成了复查并在2012年（第二波）提供了血液样本。这些参与者构成了本研究的验证队列，用于验证血清代谢物水平与HF风险之间的关联（图1A）。该队列的数据收集方法与发现队列第四波所用的方法一致。
血清代谢组学分析共鉴定并定量了784种代谢物，其中503种在正离子模式下鉴定，281种在负离子模式下鉴定。这784种代谢物涵盖13个超类，其中氨基酸及其代谢物、甘油磷脂、脂酰类、有机酸及其衍生物以及苯衍生物是丰度最高的5个类别（图1B）。这些代谢物类别在发现队列和外部验证队列中均有体现。
为了定量代谢物谱的参与者特异性，研究团队计算了每种代谢物超类和亚类中由参与者间差异解释的方差比例。在超类水平上（图2A），脂肪酰基超类表现出最高的参与者特异性方差，参与者解释方差的中位数超过20%，在某些情况下甚至超过40%。酰基肉碱是该超类中数量最多的亚类，对参与者特异性方差的贡献最大（图2B）。虽然肽类化合物的代谢物数量最多，但它们的参与者特异性方差相对较低，中位数为10%（图2B）。此外，他们分析了来自521名参与者的2084个样本，这些样本来自发现队列的4个时间点。代谢物水平随时间呈现动态变化，其中甘油磷脂的变化尤为显著（图2C）。
图1. CMCS队列的研究人群和血清代谢组学特征。
(A)研究队列和人群概览。(B)代谢组学特征及其超类分布。
图2. 血清代谢物谱的个体间差异。
(A)各超类中参与者解释的方差。(B)各亚类中参与者解释的方差及代谢物数量。红线代表各亚类中的代谢物数量。(C)在 4 个时间点采集样本的参与者中，各代谢物在不同超类和时间点的水平。
02
与HF风险相关的血清代谢物
在发现队列中，基线时无HF的参与者中，有169例（每10万人年499例）在33874人年的累积随访期间发展为HF（图3A）。使用强度模型校正年龄、时期、队列、性别、吸烟状况和用药情况后，观察到112种代谢物与HF风险相关，另有9种代谢物与HF风险相关（图3B）。在参加了第二波和第四波随访且在第四波随访时无HF病史的1008名参与者中（图3A），有96例（每10万人年878例）发展为HF。在Cox比例风险模型中， 101种代谢物的累积暴露量和18种代谢物与HF风险相关（图3C，图S2）。
在两组分析结果中，共有173种代谢物与HF风险相关，其中57种与HF风险呈负相关，116种与HF风险呈正相关。在已鉴定的代谢物中，氨基酸占26.0%，脂肪酰化合物占17.9%，甘油磷脂占13.3%（图3D）。在亚类水平上，这些代谢物主要包括酰化氨基酸、含胆碱的甘油磷脂、核苷酸及其代谢物（图S2-S3）。甘油磷脂与HF风险的关联主要为负相关，而其他代谢物则主要为正相关（图3D；图S2-S3）。在173种代谢物中，有23种与HF风险相关（图3E）。其中，3种与HF风险呈负相关，20种与HF风险呈正相关。这些代谢物主要分为核苷酸和氨基酸两类。这23种代谢物包括14种先前报道与HF或心血管疾病相关的代谢物，例如肉碱C16:3，以及9种潜在的新代谢物，例如N6-(2-羟乙基)腺苷。在发现队列中确定的这些关联在敏感性分析中变化不大，且受性别和年龄的影响极小。在发现队列的强度模型和Cox模型中均鉴定出18种代谢物，其中6种——即N-乙酰-β-丙氨酸、2-(二甲氨基)鸟苷、N6-(2-羟乙基)腺苷、2-甲基鸟苷、肉碱C16:3和2-羟基己酸——在外部队列中显示出方向一致的关联。这23种与HF风险相关的代谢物大多与NT-proBNP（N末端B型利钠肽前体）和cTnT（心肌肌钙蛋白T）水平（图3E）以及已知的HF风险因素存在一致的关联。
图3. 纵向代谢组学鉴定与HF (HF) 风险相关的血清代谢物。
(A)纵向代谢组学分析框架。(B)强度模型中纵向血清代谢物水平与 HF 风险的关联。(C)Cox 比例风险模型中代谢物累积暴露量与 HF 风险的关联。(D)在强度模型或Cox比例风险模型中，与HF风险相关的173种代谢物。(E)在强度模型或Cox比例风险模型中，与HF风险相关的23种代谢物。
图S2. 纵向血清代谢物水平与HF风险之间的关系。
图S3. 各代谢物亚类强度模型中显著代谢物的比例和β系数分布。
03
与HF风险相关的代谢组学特征的纵向轨迹
为了描述代谢物谱随时间变化的动态特征，他们在20年的随访期间评估了代谢物轨迹。通过应用k均值聚类法，基于173种HF相关代谢物在4个时间点的Z评分均值，识别出四个不同的轨迹聚类。聚类1（n=69种代谢物）随时间推移保持相对稳定；聚类2（n=4种代谢物）在第四次随访后出现急剧上升；聚类3（n=56种代谢物）先略有上升后下降；聚类4（n=44种代谢物）则呈现持续下降的趋势（图4A）。根据首次血清代谢组学测量时的年龄、性别以及是否参与全部四次随访进行分层后，各亚组的轨迹模式基本一致。
氨基酸和脂肪酰基主要分布于聚类1和聚类3，而甘油磷脂则主要分布于聚类4，呈现逐渐下降的趋势（图4B）。23种与HF风险相关的代谢物主要分布于聚类1（34.8%，8/23）和聚类3（56.5%，13/23），另有2种代谢物分布于聚类4。
不同的富集通路揭示了每个代谢物聚类相关的潜在生物学趋势（图4C）。聚类1中最显著的富集通路是精氨酸和脯氨酸代谢，该通路参与多种相互关联的病理生理机制，包括一氧化氮信号通路失调、多胺代谢异常、脯氨酸介导的纤维化过程、氧化应激增强和炎症反应，这些机制共同导致代谢失衡并驱动HF的发生发展。值得注意的是，该聚类中80%（55/69）的代谢物与HF风险呈正相关（图4D-E）。聚类3中最显著的富集通路是牛磺酸和亚牛磺酸代谢，该通路呈现短暂上升后下降的趋势，参与钙调节、血压调节以及抗氧化和抗炎反应。此外，在 20 年的随访期内，聚类4中的尿苷和尿嘧啶含量逐渐降低，而嘧啶代谢途径与心肌细胞能量稳态和氧化还原平衡的调节有关，这表明该途径可能与HF风险相关。
基于代谢物的模型展现出与社区动脉粥样硬化风险模型相当的区分能力，并且在与传统风险因素结合使用时，预测能力得到提升。与未发生HF的参与者相比，发生HF的参与者中这23种代谢物的水平在临床诊断前5年以上就开始出现差异，大多数变化在临床表现出现前15至20年就开始发生。此外，不同代谢物的变化时间也存在差异（图5A-B）。这种变化模式甚至在酰基肉碱亚类的不同化合物中也观察到。例如，肉碱C16:3和C3:0的差异在HF发作前18至20年出现，而肉碱C4:0和C9:1的差异在HF发作前11至12年出现（图5B）。此外，对代谢物变化曲线的目视检查表明，某些代谢物（如l-犬尿氨酸和尿嘧啶）的差异随着时间的推移而继续扩大，而其他代谢物（如l-高瓜氨酸和肉碱 C3:0）的组间差异则缩小或消失（图 5A）。
图4. 与HF风险相关的代谢物的长期轨迹、轨迹特异性通路和组成及变化。
(A)在不同轨迹组中，强度模型或 Cox 比例风险模型中与 HF 风险相关的 173 种代谢物的代谢物轨迹。 (B)每个超类中各聚类的代谢物数量。(C)HF相关代谢物各轨迹组中富集的代谢通路。(D)不同聚类中纵向代谢物水平与 HF 风险之间的关系。(E)不同人群代谢物累积暴露量与HF风险之间的关系。
图5. HF临床诊断前代谢物的变化。
(A)在发生 HF 的参与者（病例组）和未发生 HF 的参与者（对照组）中，23 种与 HF 风险相关的代谢物的模型估计轨迹。(B)在 HF 诊断前，23 种与 HF 风险相关的代谢物的演变。
04
不同代谢紊乱患者HF风险相关的代谢物谱
HF发病的多种病因反映了其复杂的病理生理机制，并凸显了识别不同代谢紊乱人群特异性代谢谱的必要性。在健康受试者、高血压患者、血糖异常患者和超重/肥胖患者中，分别有78种、104种、38种和60种代谢物与HF风险存在显著相关性（图6A）。
HF风险相关代谢物在不同代谢紊乱患者中呈现出不同的模式（图6B）。在健康人群中，与HF风险呈正相关的代谢物主要为脂肪酰化合物；而在高血压或超重/肥胖患者中，氨基酸则占主导地位。在血糖异常患者中，与HF风险呈正相关的代谢物未观察到特定的代谢类别优势。在健康人群中，与HF风险呈负相关的代谢物主要为甘油磷脂；而在高血压、超重/肥胖和血糖异常人群中，主要代谢物分别为脂肪酰化合物、氨基酸以及激素和激素相关化合物。在总队列中，有 23 种代谢物与HF风险相关，其中，大多数代谢物在患有高血压的参与者中仍具有显著性，其次是超重/肥胖的参与者，但只有 4 种代谢物在血糖异常者中保持显著性（图 6C）。
在所有亚组中，与HF风险相关的代谢物轨迹相似（图S15）。与HF风险相关的代谢物数量在不同的轨迹聚类和参与者组中有所不同（图6D）。每个参与者组在其各自的轨迹聚类中都表现出一组独特的与HF相关的代谢物。此外，超重/肥胖参与者与高血压或血糖异常参与者分别共享许多共同的HF相关代谢物。然而，高血压和血糖异常个体之间的重叠有限。代谢通路分析揭示了各亚组之间不同的富集模式（图6E）。高血压参与者表现出半胱氨酸和蛋氨酸代谢、精氨酸生物合成以及叶酸介导的一碳代谢池的富集。值得注意的是，类固醇激素的生物合成和代谢在血糖异常和超重/肥胖个体中均富集。原发性胆汁酸生物合成在血糖异常的参与者中特别富集，而精氨酸和脯氨酸代谢在超重/肥胖者中显著富集。
图6. 代谢紊乱患者患HF风险相关代谢物的差异。
(A)在强度模型中，代谢紊乱患者血清代谢物水平（按超类划分）与 HF 风险之间的关联。(B)代谢紊乱患者中与 HF 风险相关的代谢物数量。(C)在所有参与者和代谢紊乱患者中，强度模型中代谢物与 HF 风险关联的结果。(D)不同聚类中代谢紊乱患者中与 HF 风险相关的代谢物数量。(E)代谢紊乱患者中与 HF 风险相关的代谢物的通路富集分析。
图15. 在首次血清代谢组学检测时健康
(A)、高血压(B)、糖代谢异常(C)以及超重或肥胖(D)的参与者中，不同轨迹组之间的代谢物变化轨迹。
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结 论
本研究分析了中国多省队列研究代谢组学项目中1728名无HF参与者在20年随访期间4个时间点采集的4774份血清样本的纵向血清代谢组学数据。采用强度模型和Cox比例风险模型识别与HF风险相关的代谢物。采用潜在变量混合效应模型评估代谢物轨迹。在检测到的784种代谢物中，有23种与HF风险相关，其中包括9种此前未报道与HF相关的代谢物。这些与HF风险相关的代谢物呈现出4个不同的轨迹簇及其相应的生物学趋势。大多数与HF风险呈正相关的代谢物在20年的随访期内保持相对稳定，而与HF风险呈负相关的代谢物则普遍呈现下降趋势。在发生HF的人群中，这23种代谢物的水平在临床HF诊断前5年以上就开始与非HF人群的水平出现差异，大多数变化在临床表现出现前15至20年就开始发生。不同代谢紊乱人群表现出与HF相关的不同代谢物谱。HF 相关代谢物主要参与高血压患者的能量代谢和血管舒张反应、肥胖患者的脂毒性作用和氧化应激，以及血糖异常患者的炎症过程和葡萄糖毒性机制。
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